循证医学引导下的宫颈癌个体化治疗
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周琦主任医师，教授，博士生导师，医院院长，重庆市肿瘤研究所所长，重庆市癌症中心主任，重庆市肿瘤学学术技术带头人，享受国务院政府特殊津贴专家等。治疗方法的确定
分期在治疗中的重要性国际上统一使用FIGO子宫颈癌分期，新分期与原有的宫颈癌分期，取消了宫颈癌0期，即原位癌的分期，将宫颈原位癌归为CINⅢ，将宫颈癌Ⅱa期根据宫颈病灶是否大于4cm直径分为Ⅱa1和Ⅱa2期。为准确分期，需掌握以下原则：①需两名以上高年资医生；②分期有分歧时以分期较早的为准；③分期一旦确定，不应更改；④患者最好在麻醉状态下检查；⑤宫颈微小浸润癌的诊断必须是宫颈锥切标本；⑥分期以临床分期为主，影像学检查可以辅助分期。
治疗方法确定对于宫颈癌的治疗，应遵循循证医学指导下的个体化治疗，宫颈癌是放疗敏感肿瘤，国际上认同放疗疗效和手术疗效相当。①根据指南，宫颈癌ⅡA期以内可采用放射治疗和手术治疗，妇科肿瘤医生必须应根据患者年龄、分期、医院条件、医生技术特长，患者愿望来选择合适的治疗方案。②针对早期宫颈癌年轻患者，由于放射治疗会造成盆腔纤维化及阴道萎缩、粘连，卵巢功能衰竭，应选取手术治疗。对于局部晚期宫颈癌或围绝经期，特别是有合并症的患者，则考虑放疗为主。③ⅡB期以上均应以放疗为主，放疗前采用影像学做盆腔淋巴结评估还是手术盆腔淋巴结的评估需要医院的技术条件决定。④浸润性宫颈癌应界定为全身性疾病，无论放疗或手术均应根据基因表达选择更加个性化的治疗。手术方式应根据分期及患者的要求，常用的有宫颈锥切、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型子宫切除术，根治性宫颈切除术，盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结清扫术，保留神经的宫颈癌根治术等。⑥对于Ⅰb2期及Ⅱa2期患者采用保留神经的宫颈癌根治术需谨慎，避免肿瘤残留或没有足够的无瘤边带。手术入路可有经腹、腹腔镜、腹腔镜联合阴道、经阴道手术等多种。选择手术治疗，首先就是确定手术方式，然后确定手术入路，最后根据患者情况确定最终的术式。
基于循证医学为基础的不同分期的宫颈癌个体化治疗
Ⅰa1、Ⅰa2期宫颈癌根据患者是否有生育要求确定个性化治疗：①有生育要求可选手术：广泛宫颈切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结取样。部分ⅠB1期患者如果肿瘤病灶大于2cm且小于4cm，病灶以外凸为主，患者有强烈的保留生育功能愿望，术前MRI提示宫颈病灶向宫颈管方向累及较少，评估手术可以在宫颈内口水平留下足够的无瘤边带，则也有单位保留患者生育功能。如果患者肿瘤即使只有2cm直径，但是以颈管侵润为主，这类患者保留生育功能需慎重。总体来说肿瘤直径大于2cm，复发率增高，达到11.6%。②无生育要求可选手术：筋膜外全子宫切除。如果伴有淋巴血管受侵，改行根治性子宫切除(Ⅱ型)+盆腔淋巴结清扫术。③有手术禁忌者，Ⅰa1可行单纯后装腔内放射治疗，A点80Gy，Ia2可行后装放射治疗±盆腔外照射治疗，A点80Gy左右。
ⅠB1期及Ⅱa1期宫颈癌①ⅠB1期有生育要求且病灶直径小于2cm：术中先行盆腔淋巴结清扫，检查示无转移，改行根治性子宫切除(Ⅲ型)+盆腔淋巴结清扫术，如有转移，±腹主动脉旁淋巴结取样。②有手术禁忌者可采用根治性放疗。
对于拟保留生育功能的宫颈癌术前MRI非常重要，可以评估宫颈病灶大小、基层侵润深度、颈管受侵范围、盆腔淋巴结状况等多项重要指标，可以客观评价手术成功的可能性，应作为术前的常规检查。
Ⅰb2期及Ⅱa2期宫颈癌推荐盆腔放疗+铂类为主的同步化疗+近距离放疗。对于阴道侵犯明显的患者，必要时可予加用阴道塞进行后装放疗，治疗剂量一般采用阴道表面20Gy左右，但需根据病情适当调整。如患者选择放射治疗，治疗前进行影像或手术评估淋巴结状态。对于该期患者，由于宫颈病灶局部较大，需提高宫颈局部剂量，应增加后装放射治疗剂量，当病灶基本退缩后就尽早进行后装治疗。可选根治性子宫切除(Ⅲ型)+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样，对于保留神经需谨慎。术前可行铂类为基础的新辅助化疗。
Ⅱb期～Ⅳa的宫颈癌采用铂类为基础同步放化疗。对于盆壁受侵明显的患者，必要时可缩野局部盆腔加量至60Gy左右，最好在CT或MRI图像引导下进行加量。对于阴道侵犯明显的患者，必要时可予加用阴道塞进行后装放疗，治疗剂量一般采用阴道表面20Gy左右，需评估适当调整放疗剂量。对于该期患者，特别是溃疡型宫颈癌患者，常常出现后装治疗插管的困难，必要时可增加外照射剂量，减少后装治疗的剂量。对于宫颈病灶大的外凸型患者，则常常需加大宫颈后装治疗的剂量。
Ⅳb期宫颈癌盆腔局部放疗可以选用，应加强铂类为基础的联合化疗，并针对转移灶进行个体化治疗，以改善生活质量，控制病情进展为主。
宫颈癌诊疗进展
宫颈癌的“手术分期”①理念提出：宫颈癌的手术分期是基手术的进步，可以对宫颈癌淋巴转移情况准确判断，对于放射治疗野的确定有决定性的作用，避免盲目扩大放射野，对于转移淋巴结切除，减少放射抵抗，提高放射治疗的疗效，特别适宜于影像学提示盆腔淋巴结长大的患者，弥补临床分期的不足，以期改善预后。因此，手术分期列入NCCN指南。②宫颈癌手术分期的可行性：随着技术的进步，腹腔镜及腹膜外盆腔淋巴结清扫术已经比较成熟，可以全面的进行盆腔淋巴结清扫，切除转移淋巴结，术后患者恢复快，对于术后盆腔粘连影响较小，进入NCCN指南。
宫颈癌的生物靶向治疗根据宫颈癌组织VEGF受体表达情况决定是否给予生物靶向治疗治疗，对于VEGF受体阳性，运用贝伐单抗，可延长晚期或复发、转移宫颈癌患者中位生存时间3.7月。宫颈癌的生物靶向治疗一般与放化疗同步，SchefterT等的研究也证实贝伐单抗应用于宫颈癌的同步放化疗中可以提高患者疗效。但值得注意的是宫颈癌的靶向治疗可能产生的严重副反应，比如高血压、肠穿孔等。MackayHJ等的研究表明，舒尼替尼用于局部晚期宫颈癌或宫颈癌转移时没有预想中的疗效，反而发生26.3%的肠穿孔。所以宫颈癌的靶向治疗须慎重，对于新的靶向药物必须进行严格的临床观察试验。
基因及生物标志物检测在宫颈癌个体化诊疗中的应用宫颈癌的分子生物学研究进展较快，目前主要用于预后判断和对放化疗敏感性的预判。HPV16型病毒的全序列分析表明，对于非欧洲血缘系统的HPV16型病毒，合并有多重感染，预示宫颈癌患者发生预后不良。ZhaoS等研究表明循环miR-20a在宫颈癌中的表达显著增高，用于区分淋巴结阳性还是阴性的敏感性为75%，特异性为72.5%。GalazkaK等的研究癌巢中成纤维母细胞及巨噬细胞中的RCAS1和B7H4抗体的存在意味着宫颈局部病变严重及远处转移，预后不良。鳞癌抗原(SCC)对于宫颈鳞癌有重要意义，其特异性较高，与宫颈鳞癌的预后、治疗敏感性与复发均密切相关。P53，PCNA等预后相关的基因均与宫颈癌预后相关。对于宫颈癌的放化疗敏感性的预判的检测已不再局限于单基因的检测，对放化疗前及治疗中多种基因表达的改变进行检测，基因表达改变明显者，提示患者的放化疗反应较好。在RTOG组的研究中，对于局部晚期的宫颈癌患者，宫颈标本治疗前后基因序列的改变预示患者对于治疗有良好的反应。
复发性宫颈癌的个体化治疗
宫颈癌复发可以分为局部与广泛，局部复发的治疗多采用局部放疗或中心病灶切除。特别是病灶位于既往放疗野内的中心性复发可选择盆腔脏器清除术。
非中心性复发可选择切除肿瘤并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗或针对肿瘤局部的放疗加化疗，鼓励参加临床试验。
远处复发为多病灶或无法切除者，可选择化疗和支持治疗。病灶可切除者，可选择病灶切除或局部放疗，或化疗。
特殊病理类型的宫颈癌治疗
宫颈小细胞癌的治疗目前对于宫颈小细胞癌，以手术+化疗为主，部分病例也可以加用放疗。①早期患者：手术以后联合顺铂为主的联合化疗可以取得较好的疗效。日本25个医疗中心52例宫颈小细胞癌患者中，术后补充顺铂为主化疗的患者，4年无病生存率达到65%，单纯手术者为14%，总的4年生存率化疗组为65%，单纯手术者为29%，均有显著差异。②晚期患者：目前仍以顺铂为基础的同步放化疗，可以提高患者的无病生存期，但对于患者的总的生存期的影响目前尚不确定。
宫颈浆液性乳头状腺癌 ①早期患者：治疗主要以手术为主。②较晚期或有手术禁忌症患者：考虑新辅助化疗2-3程后再进行手术，化疗还是以铂类为基础的联合化疗。
宫颈癌个体化治疗展望
宫颈癌有明确的病因，注射HPV疫苗，阻断HPV感染，治疗宫颈癌前病变可以减少宫颈浸润癌发生。基于基因检测的化疗与放疗敏感性与治疗选择成为可能。放疗技术突飞猛进发展，手术方式与技能的提高为宫颈癌个体化治疗创造条件。
来源：《肿瘤医学论坛》期综合频道
作者：医院妇瘤科周琦唐郢
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