透明质酸预防外科术后粘连的研究进展

透明质酸（hyaluronicacid，HA），又称玻璃酸，是年由Meyer和Palmer首次从牛眼玻璃体中分离出的一种酸性黏多糖。70年代开始将1％HA溶液应用于眼科手术和治疗某些骨关节疾病，并由此形成了两门新兴的学科：眼科黏性手术学（viscosurgery）和黏弹性补充疗法（viscosupp-lement）。近年来，国内外对HA的分布、化学结构、生理功能和临床应用等方面进行了广泛、深入的研究，其已成为具有较高临床价值的治疗药物，主要应用于：眼黏性手术、关节病、软组织修复和作为药物载体等，特别是在预防和减少外科术后组织粘连中取得了较大的进展。本文重点结合HA的生理功能，概述其自防止外科术后粘连方面的研究进展。

1HA的生理功能

HA是由（1→3）-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡糖-(1→4)-O-D-葡糖醛酸的双糖重复单位所组成的一种线形聚阴离子电解质。作为人体生理所必需的物质，它广泛存在于动物的各种组织中，包括结缔组织、皮肤、软骨、眼玻璃体和滑液等。HA分子位于细胞间的胶原与弹性纤维等的空间内，由多种细胞的细胞膜所产生，合成后直接进入细胞间质。作为细胞间质的主要成分之一，HA具有填充细胞空间、稳定细胞结构、覆盖和保护细胞的作用。它的重要的生物学作用之一就是稳定纤维蛋白和膜蛋白的细胞间结构。HA和细胞间纤维蛋白结合构成具有黏弹性、保护性、润滑性和稳定性的基质，细胞镶嵌在其中。HA的水溶液具有极强的黏弹性和假可塑性，即使在低浓度时也呈较高的流变学特性。HA的这种高黏弹性和低浓度特性使代谢产物可以从镶嵌有HA分子网筛中的细胞间自由扩散。

HA特定的流变学特性取决于它的线性聚阴离子结构，分子量可高达4×~5×。在水溶液中，HA以无规则螺旋形式存在，有很大分子容积，使其在低浓度下（0.01％）能够交织缠绕并且互相透入，因而增强了HA的流变学特性。

HA能润滑和保护由胶原网络构成的组织表面（软骨和肌腱）和镶嵌于胶原网络中的结缔组织细胞（滑液组织、肌鞘和筋膜）。大分子HA作用于淋巴脊髓细胞，可抑制白细胞迁移，单核吞噬细胞的吞噬活性、前列腺素的释放以及淋巴细胞向成淋巴细胞的转化，成纤维细胞的运动和复制也受到抑制。小分子HA的作用正好相反。

HA的以上物理化学和细胞生物学特性使其与机体的生理活动密切相关，从而具有较高的临床价值。HA的生理功能可以归纳如下：（1）润滑作用（包括关节润滑和细胞间润滑）；（2）抑制白细胞迁移和吞噬细胞的吞噬活性；（3）调节细胞移动和吞噬作用；（4）抑制出血；（5）促进伤口愈合和组织再生。

2粘连的形成机理

作为临床的常见现象，外科术后粘连可导致严重的临床并发症，如肠梗阻、腹腔和盆腔疼痛、不育症等，增加再次手术的困难以及发生进一步并发症的潜在危险。

粘连常伴随在普通腹腔、妇科、矫形外科和心血管手术后，通常发生于分离的组织表面黏附在一起时的组织修复过程中，可解释为组织和器官之间的附着[5]。当粘连影响正常组织功能时即成为术后并发症。国外调查发现，54％～74％小肠梗阻是由腹腔粘连引起的。妇女盆腔粘连的主要原因是手术、感染和子宫内膜异位，55％以上的盆腔粘连患者是由妇科手术引起的。美国年的统计数据显示，用于治疗腹腔粘连方面的费用已高达1.2亿美金。因此，深入探索粘连形成的原因以预防和减少外科手术后粘连已成为当今外科领域的重点研究方向。

2.1粘连的形成

近几年来，对粘连的形成机理从组织、细胞和分子角度有了较全面的认识，粘连发生于正常的伤口愈合过程中，一般在创伤后5d～7d形成。在雄性动物中，腹膜为一封闭的囊腔，在雌性动物中腹膜与输卵管膜相连，它在疏松的间皮组织表面形成一连续的间皮细胞层，含有血管、胶原、弹性纤维和大量细胞，如淋巴细胞和巨噬细胞。目前，大多数研究者一致认为伤口愈合的过程如下：

（1）手术后48h在腹膜伤口处形成巨噬细胞层；（2）间皮细胞由相邻表面迁移或由与伤口接触的上皮细胞产生，然后增生；（3）伤口修复，大约在7d间皮愈合。

2.2粘连形成机理

造成粘连的原因可归述如下：（1）手术创伤；（2）局部缺血，手术过程中经常要切断血液流动，导致局部缺血，引起炎症反应和粘连；（3）异物存留，如手套上的滑石粉，缝合材料等引起炎症反应，从而造成粘连；（4）出血和暴露伤口表面；（5）细菌感染。

目前公认的粘连形成过程很复杂，涉及纤维蛋白溶解机理丧失或减弱；各种细胞的迁移和增生，包括炎症细胞、间质细胞和成纤维细胞；另外还有细胞间质的合成和沉积。

手术组织损伤引起炎症反应，释放出富含纤维蛋白的血清渗出物，纤维蛋白血块在组织损伤3h内引起相邻组织的纤维蛋白粘连，而纤维蛋白溶解需要清除这些纤维蛋白。研究认为，纤维蛋白沉积和降解之间的平衡是导致粘连形成的决定因素。

正常腹膜间皮细胞中的纤维蛋白溶解剂－纤溶酶原激活剂（tPA）在组织创伤后水平降低，同时tPA的抑制剂水平增加。纤维蛋白溶解活性受到较长抑制后就会形成永久粘连。1d～3d后纤维蛋白粘连基质被含巨噬细胞、成纤维细胞和巨细胞的肉芽组织所取代，4d后，产生大量胶原纤维，并形成纤维蛋白网，内含胶原束、成纤维细胞和巨噬细胞，同时上皮细胞中可见纤细的血管。大约1～2个月后，纤维蛋白粘连完全成熟。

由此可见，粘连的形成主要是因为纤维蛋白的沉积超过纤维蛋白溶解，这在发生炎症和局部缺血时较为严重。

2.3预防粘连的方法

预防粘连的目的是在保留正常伤口愈合和避免感染的前提下，消除或减少粘连的发生率、严重程度和反应程度。目前常用的方法主要有两种途径：调节手术技术和使用辅助剂。

2.3.1调节手术技术

此技术有三种：（1）减少直接手术，即采取保守疗法，在开放性手术中选择腹腔镜和胸腔镜；（2）减少手术过程中的创伤，包括细心操作，避免局部干燥，勿缝合腹膜伤口以减少局部缺血；（3）避免体内导入异物，如滑石粉等。调节手术技术的办法在一定程度上起到减少粘连的作用，但从粘连的形成原因来看，并不能很有效地预防粘连。

2.3.2防粘连剂

主要有两种方式：药物和隔离剂。

近年来，对于以上各种预防粘连的方法进行了广泛、深入的研究，但是由于存在全身给药缺乏有效的药物载体不能达到粘连部位、腹膜的快速吸收限制了药物的半衰期、隔离剂在体内无法生物降解、存留时间短以及缺乏安全性等方面的原因，尚未获得临床的普遍认可。

3HA的临床应用

近年来，HA的临床应用日益广泛，除用于眼科黏性手术、治疗骨关节病外，还可用于烧伤治疗、矫形外科手术和作为诱导靶向给药载体（hyaluronaninducedtargering，HIT），并相继有正式商品上市，如Healon(Upjohn-Pharmacia)，Viscoat(Alcon)，ARTZ(日本生化学株式会社)，爱维和施沛特（正大福瑞达制药有限公司）等，均取得了较好的疗效。

近年来，大量的动物实验和临床应用表明，HA在预防和减少外科术后粘连中为一安全、有效和理想的药物。年，HA首次成功地应用于屈肌肌腱修复过程中以减少粘连的形成。Weiss采用交联的HA凝胶治疗术后创伤引起的兔伸肌趾长肌肌腱粘连，大大降低了粘连的程度。

最近，美国Genzyme公司相继推出三种HA制剂用于防止术后组织粘连：（1）HA的磷酸生理盐水溶液（sepracoat），用于手术过程中保护腹膜表面，以免受手术损伤，称为“组织预覆盖剂”（tissueprecoating）。该溶液的动物实验结果表明可有效地减少浆膜损伤、炎症反应和术后粘连。同时多中心临床随机试验也证实了它可明显降低粘连的发生率、严重程度和粘连程度。（2）HA-羟甲基纤维素钠（HA-CMC）生物可吸收性膜（seprafilm），无毒，无免疫原性，具有生物相容性。HA-CMC手术后覆盖于创伤组织表面，1d后即转化为水合凝胶，在间皮再生过程中可持续7d，28d内油体内清除，不需缝合，出血时仍然有效。动物和临床试验均表明这种HA-CMC隔离剂可有效地减少术后粘连的发生率、严重程度和粘连程度，该制剂已在欧洲和北美上市。（3）HA凝胶剂（Seprager）在腹腔镜手术和开放镜手术中应用。

美国的另外一公司Lifecore利用微生物发酵生产的HA做原料，研制出了铁交联的0.5％HA凝胶（Lubricoatgel），目前正在临床试验阶段。

与传统方法相比，HA可有效地作用于粘连部位、易于使用、不影响正常的伤口愈合过程、具有生物相容性和可降解性，在防止术后粘连方面具有不可比拟的优越性。

HA防止术后粘连的机理可推测为：（1）将受伤组织与正常浆膜分离，起到空间阻隔作用和润滑作用，减少摩擦；（2）抑制出血和渗出，减少能形成永久粘连骨架的血块数量，抑制纤维蛋白沉着；（3）抑制术后炎症细胞迁移和吞噬作用，促进伤口愈合；（4）刺激浆膜间皮细胞的生长和分化，使创伤浆膜达到生理性修复。

4展望

HA因其独特的物理化学特性和细胞生物学作用，已成为防止术后组织粘连不可或缺的治疗药物，广泛地应用于腹腔、妇科、肌腱和心血管等手术中，市场潜力十分巨大。

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医用透明质酸钠凝胶预防手术后粘连效果好，这是因为它是生物可降解性高分子聚糖类生物材料制成的高浓度凝胶，在预防粘连和修复软组织方面有明显的作用。

本品采用针筒式涂布，使用便捷，是普外科手术中一种理想的防粘连剂。应用广泛，其中，可用于普通外科、妇产科等腹、盆腔手术预防术后肠粘连和盆腔粘连。规格有2ml，3ml，5ml，15ml，17ml，25ml，保质期2年。浓度为14mg/ml，分子量D，是目前同类产品浓度最高的。

答：

问：理想的防粘连产品应该是怎么样的？答：结合大量临床实践操作的经验，理想中的防粘连材料应该具体以下优点：良好的生物相容性，适宜的组织粘附性，能完全覆盖创伤表面，合理的体内存留时间，可降解吸收，便于操作，兼有促进伤口愈合等特性。如图：

问：为什医院都选择引进上海其胜医用透明质酸钠凝胶呢？

答：（1）盆腔手术后约60-90%的妇女形成腹膜粘连，是导致肠梗阻的最主要原因。

（2）慢性盆腔炎、子宫内膜异位症与盆腔粘连的发生密切相关。

（3）盆腔粘连、子宫内膜异位症和慢性盆腔炎是引起继发性不孕的主要盆腔疾病占93.2%。

（4）手术粘连具有广泛的普遍性和严重的危害性，容易引发医疗纠纷。（5）医用透明质酸钠凝胶相比同类产品临床应用历史更久，浓度更高，效果更好，更安全，经济效益更高。大量研究数据表示：透明质酸钠有效预防术后组织粘连，促进组织修复，减少瘢痕形成，并且分子量越高，浓度越高，疗效越好。

问：在日常妇产科手术中，哪些原因可能会造成粘连呢？答：日常妇产科手术中，形成粘连的原因比较多，多次进行人流或顺产的刮宫，手术后由于细菌感染，其他生理性原因都可能会造成粘连，归纳起来主要有以下三点：

问：医用透明质酸钠凝胶在临床使用中的主要作用是什么？

答：（1）具有广谱抑菌作用，抑制成纤维细胞生长，可以促进上皮细胞生长。

（2）能有效安全预防术后腹腔粘连，有效降低手术后粘连的并发症。

（3）显著减少剖宫产术后粘连和减少盆腔粘连，减少人流术后宫腔粘连和感染，提高受孕率。

（4）预防输卵管再粘连，显著提高受孕率。

（5）人工流产术后宫腔内注入透明质酸钠凝胶可以减少阴道流血量、缩短阴道流血时间、减少宫颈/宫腔粘连发生、促进月经恢复等优点。问：医用透明质酸钠凝胶适用范围及用量？

答：如图：

问：医用透明质酸钠凝胶是通过什么机制发挥作用的呢？答：医用透明质酸钠凝胶主要是通过物理屏障、抑制炎症、促进修复三个步骤起到防粘连的，如下图：问：市场上有很多相类似的产品，为何要选择上海其胜的医用透明质酸钠凝胶？答：随着我国科学技术的不断进步，国家也在大力扶持医疗行业的发展，确实也涌现出许许多的高科技医疗企业。但是不同厂家的发展历史，研发实力，临床经验等都不相同，市面上的防粘连产品良莠不齐，效果也不尽相同。通过以下表可知，医用透明质酸钠凝胶，从浓度、分子量、安全性、价格等方面都比相类似防粘连产品更胜一筹。

问：医用透明质酸钠凝胶在临床当中是如何操作的呢？答：医用透明质酸钠凝胶应用范围比较广，妇产科手术当中可应用于输卵管再通术、宫腔镜手术、人流手术、盆腔手术及剖宫产等手术当中，具体操作应用如下：1、输卵管再通术后应用操作：在输卵管再通术中，再通完成后，在常规注射庆大霉素、地塞米松后，通过导管加注防粘连凝胶于再通后的输卵管内，建议单侧注射2-3ml。应用演示如下：

2、宫腔镜与人流手术后应用操作：在宫腔镜及人工流产手术中：手术完成后，通过导管将防粘连凝胶注入宫腔底部后，嘱患者平卧10-15分钟，利于防粘连凝胶均匀分布于宫腔内，建议使用量为3-5ml。应用演示如下：

3、盆腔手术应用操作：

在盆腔手术中：手术完毕关腹前，止血彻底，吸尽积液后，通过注射器或导管将防粘连凝胶均匀涂抹于手术创面粘连分离粗糙面及周围组织，或切口腹壁下及肠管表面，根据手术范围，创面大小选择合适剂量，规格型号有：2ml，3ml，5ml，15ml，17ml，25ml。应用演示如下：

4、剖宫产手术应用操作：在剖宫产手术中：手术完毕关腹前，止血彻底、吸尽积液后，通过注射器或导管将防粘连凝胶均匀涂抹于子宫切口周围宫体及切口腹壁下，建议使用量为5-15ml。操作应用演示如下：

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